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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

亮出感情牌、上演黑科技——用工大省打响开年“抢人第一战”******

　　新年伊始，“抢人大战”成为多地的开年“第一战”。在浙江，一些企业代表称，今年的“抢人大战”比往年来得更早，相关政策给企业的支持力度也特别大。

　　浙江是民营经济大省和用工大省，省外劳动力规模超过2200万。2022年12月以来，浙江各地企业订单回暖，不少企业春节后的订单已经排满，但用工方面仍存在缺口，浙江各地政府部门想方设法强化企业用工保障、稳定企业生产经营。

　　春节前，浙江多地已经开始行动，如嘉兴通过县市联动远赴云南、河南等省开展劳务协作对接，温州16家企业携2700余岗位组团赴贵州“抢人”，抢抓春节前员工返乡在家“黄金期”。

　　春节期间，通过稳岗留工，浙江全省有1127家重点骨干企业不停产，320个重点项目不停工。

　　从“老乡带老乡”到大数据上阵

　　为了打好开年用工“抢人大战”，浙江省各地使用浑身解数，湖州市亮出“感情牌”，杭州市则用上了“黑科技”，“抢人大战”不断升级。

　　春节前夕，在湖州工作的潘吉兵回到老家贵州省三都县。正筹备年货时，湖州人社部门的工作人员不辞辛苦到他家拜年。他与妻子已经在湖州务工十年，在安吉县的一家海绵厂工作。

　　工作人员为潘吉兵送上了500元过节慰问金，感谢他在湖州的勤恳努力，令他十分感动，“湖州真是一个特别有人情味的城市。”他说，“年后回湖州时，我要把老乡们都叫来，还要让儿子也来湖州工作！”

　　“我们打‘感情牌’，关心老员工，让他们用亲身体验去推介湖州，这样的吸引力更大。”湖州市人力资源和社会保障局副书记、副局长丁会强说，如今，通过“老乡带老乡”的方式更能吸引求职者。

　　杭州市就业管理服务中心则通过“城市大脑”，对在杭参保的外来务工人员进行大数据分析排序，并与排名靠前的多个劳务输出地区建立了合作关系，会定期将用工需求发给当地就业服务中心。

　　接受中青报·中青网记者电话采访时，绍兴市人社局副局长王奋正在出差招工的高铁上。从大年初七开始，绍兴市就组织重点企业赴四川、贵州、云南、安徽、江西、湖南、湖北、重庆、河南等9个劳务输出大省开展劳务协作，在全国27个地方开展驻点招工。值得一提的是，看不见的“大数据”也在为招工工作提供支持。

　　过去，组织春节务工人员包车或者专列，主要靠接热线，哪个地方打来的电话多，就安排去哪里的专列和专车。这几年，随着浙江数字化改革推进，数字化工具和应用为政府工作提供助力。绍兴通过大数据对比，筛选出在绍兴缴纳社保的外地务工人员，对于在绍兴过春节的外地务工人员，精准推送消费红包，让他们在绍兴安心过年；对于返乡的外地务工人员，则根据大数据分析出人数较多的地区，安排专列或者专车。据介绍，这些数据的使用要遵守《浙江省公共数据条例》对公共数据安全的有关规定。

　　跨省招工重头戏集中上演

　　在浙江，“抢人大战”早在农历新年前就已展开，并打出一套“留工、接返、招工”的组合拳。

　　2022年12月中旬，浙江省人社厅等四部门联合发布《关于做好元旦春节期间企业稳工稳产并开展对留浙过年省外员工温暖关爱行动的通知》，提出开展送温暖送关爱活动、加强生产要素调度引导、开展劳动力余缺调剂等稳工稳产18条措施，“以务实行动稳产、以真金白银留工”。

　　“春节期间我们压力挺大的，很多员工都回家了，但工厂没停工。”绍兴弗迪电池有限公司人事负责人杨璟说，“共享用工”模式帮助他们缓解了春节期间工人短缺的问题。

　　为全力保障重点企业、重点项目、重点工程不停工、不停产，绍兴市上线了全市劳动力调剂服务平台，通过政企联手，用“共享”商业模式盘活人力资源。杨璟招募了1000多位工人在春节期间支援工厂生产。

　　杨璟也坦言，这些工人春节后要返回自己岗位。年后，工厂仍面临着人力资源紧缺问题。

　　因此，精准保障节后员工有序返岗同样很重要。

　　1月30日，周丕文坐上了从四川广元直达浙江杭州的“点对点”返岗专机，这是春节后落地杭州的首趟农民工专机，也是周丕文第二次乘坐免费包机返岗。“下午1点出发，3个小时就能到达杭州萧山机场。”这趟专机上还有50多名和他一样的广元籍务工者。

　　为了让更多员工顺利返岗，浙江各地都出台了鼓励专车、专机接返员工的政策。杭州市规定，1月21日至2月5日，企业租用(含合租)大巴车跨省“点对点”组织非杭州市户籍员工返岗且符合补贴条件的，按包车费用的50%给予包车返岗补贴，每家企业最高补贴20万元。

　　1月15日，正值南方小年，湖州市人社局相关负责人带两支先遣队赶赴贵州和湖南。他们带着160家重点用工企业的近万个岗位，通过开展劳务协作及人才交流活动，为节后复工复产提供人力资源支撑。

　　“之前看到浙江企业在疫情防控政策调整后，第一时间出海开拓市场拼订单，没想到，你们‘抢人’也这么快。”在湖南湘西，吉首大学负责招生就业工作的高昆老师说。

　　1月28日，正月初七，浙江各地的跨省招工重头戏集中上演。

　　在四川广安，浙江省人社厅组织杭州、宁波、温州、湖州等地举办专场招聘活动，提供就业岗位1.1万余个。

　　“带来的登记表格都不够填了，微信也都加满了应聘人员。”湖州睿高新材料股份有限公司人事经理吴倩感受到今年招工的火爆。

　　在湖南湘西，杭州市就业管理服务中心党委书记、主任徐明带着20多家企业的负责人组团“抢人”，此行，他们带去了180多个工种、2600个岗位的就业机会。

　　“大家都还没买到返程票呢！”三元电子科技负责人许佳薇介绍，由于正值春运返程高峰，他们一行人出发时返程票即已售罄。但他们更担心能否招到人，“每个人都拉着大行李箱，放满了公司的招聘海报和宣传单页，就希望能招到更多人。”

　　1月29日，由浙江省绍兴市人社局相关负责人带队在四川乐山举行的第一场招聘会上，绍兴弗迪电池有限公司人事负责人杨璟遇到一位迫不及待想去绍兴工作的求职者。

　　“我暂时买不到票去绍兴，你们岗位要给我留着名额，不能不要我啊！”

　　“大哥，你放心，我们要招3000人！名额有的。”

　　不止于“抢人”，更在于长远眼光

　　浙江各地频出“抢人”组合拳，缘于今年经济快速向好的发展势头。

　　“今年是招聘压力最大的一年，我们普工就要招200-300人。”鸿星科技人事负责人张艳群介绍说。这是全球排名前十的石英晶体元器件品牌生产商，在浙江多地都有投资布局。他们在招的既包括工资6000-8000元的普工，也有工资更高的工程师等岗位。

　　绍兴弗迪电池有限公司要招聘3000多人，公开资料显示，这家公司主要负责生产比亚迪DM-i车型专用刀片电池。

　　公司人事负责人杨璟称，2022年6月公司生产线正式运行，目前形势向好，公司正在不断增加产能，接下来还将新开两条产线，用工需求较大。为此，公司“同时派出了12个招聘小组”，奔赴全国各地，现在每天都有100多人入职。

　　一些负责招聘的人员同时发现，如今劳务输出大省的务工人员“在家门口就业”成为新趋势。

　　来自农业农村部的数据显示，截至2022年6月底，返乡农民工就地就近就业达90.7%。劳务输出大省四川省人力资源和社会保障厅发布的数据显示，2022年1月至10月，全省农民工转移就业2639.4万人，新增返乡入乡创业6.7万人，农民工经济总量突破1.4万亿元。

　　1月29日，湖州市人力资源和社会保障局副书记、副局长丁会强在四川广安的招聘会上注意到，当地人对于湖州企业南洋电机颇有兴趣。

　　湖州南浔在国家东西部协作战略中对口协作四川广安。2019年以来，湖州的南洋电机、沃克斯电梯等企业在广安当地投资建厂。南洋电机广安分公司综合办主任段坤介绍，分公司今年在四川广安有100多个用工缺口，整体薪资在3000-6000元左右。

　　一些务工人员表示，虽然相较浙江工资稍低，但“在家门口就业”对他们来说特别有吸引力。对于劳务输入地区来说，这意味着稳岗留工难度不断加大，需要提升其对人才的吸引力。

　　因而，“抢人”不止于此时此地，更要坚持“长期主义”。湖州人社部门与多个劳务输出地区的高校建立了校企合作平台。推进湖州用工企业与当地高校对接合作，促成校企双方建立长期技能人才培养和输出协作关系。

　　“我们不仅仅是招聘员工，更让大家有机会去学习新的做法和理念，以后可以反哺家乡建设，助力实现乡村振兴。”丁会强说。

　　（中国青年报 中青报·中青网见习记者 刘胤衡 记者 蒋雨彤）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）